Pengenalan
Besi melayani berbagai fungsi penting dalam tubuh yang berkaitan dengan metabolisme oksigen, tidak sedikit yang perannya dalam transportasi oksigen hemoglobin. Dalam besi tubuh ada di dua negara oksidasi: besi (Fe2 +) atau besi (Fe3 +). Karena besi memiliki atom elektronegatif seperti oksigen afinitas, nitrogen dan belerang, atom-atom ini ditemukan di jantung besi mengikat pusat makromolekul.
Dalam kondisi pH netral atau alkali, zat besi ditemukan dalam keadaan Fe3 + dan pada pH asam negara Fe2 + lebih disukai. Ketika di Fe3 + negara, besi akan membentuk kompleks besar dengan anion, air dan peroksida. Kompleks besar memiliki kelarutan miskin dan pada agregasi mereka mengakibatkan konsekuensi patologis. Selain itu, zat besi dapat mengikat dan mengganggu struktur dan fungsi berbagai makromolekul. Untuk alasan ini tubuh harus melindungi diri terhadap efek buruk dari besi. Ini adalah peran dilayani oleh banyak besi mengikat protein (lihat di bawah).
Selain pentingnya sebagai kelompok prostetik hemoglobin dan sejumlah kecil enzim (misalnya, sitokrom redoks dan kelas P450 dari sitokrom detoksifikasi), heme penting karena sejumlah negara penyakit genetik berhubungan dengan kekurangan dari enzim yang digunakan dalam nya biosintesis. Beberapa gangguan ini mudah didiagnosa karena mereka menyebabkan δ-aminolevulinic asam, (ALA) dan intermediet heme abnormal lainnya berwarna muncul dalam sirkulasi, urin, dan jaringan lain seperti gigi dan tulang. Beberapa gangguan biosintesis heme lebih berbahaya seperti berbagai porfiria, daftar yang dapat ditemukan di bawah dan di Page Kesalahan bawaan. kembali ke atas Besi Metabolisme
Besi berhubungan dengan protein baik dengan penggabungan ke protoporfirin IX dengan mengikat ligan lain. Ketika bentuk besi dari besi dan protoporfirin IX dikomplekskan struktur disebut sebagai heme. Ada beberapa protein mengandung heme yang terlibat dalam transportasi oksigen (hemoglobin), penyimpanan oksigen (mioglobin) dan katalisis enzim seperti oksida nitrat sintase (NOS) dan sintase prostaglandin (siklooksigenase). Sejumlah non-heme protein yang mengandung zat besi juga dikenal seperti protein besi-sulfur fosforilasi oksidatif dan transportasi besi dan penyimpanan protein, transferin dan feritin, masing-masing.
Besi dikonsumsi dalam makanan adalah baik besi bebas atau besi heme. Besi bebas dalam usus berkurang dari besi (Fe3 +) ke besi (Fe2 +) negara pada permukaan luminal enterosit usus dan diangkut ke dalam sel melalui aksi transporter logam divalen, DMT1. Usus penyerapan zat besi heme terjadi melalui interaksi heme diet dengan protein pembawa heme (HCP1). Besi dalam heme ini kemudian dirilis dalam enterosit melalui aksi enzim heme heme oxygenase catabolizing (lihat di bawah). Besi dapat disimpan dalam enterosit usus terikat feritin. Besi diangkut melintasi membran basolateral dari enterosit usus ke dalam sirkulasi, melalui aksi protein transportasi ferroportin (juga disebut IREG1 = besi-diatur gen 1). Terkait dengan ferroportin adalah hephaestin enzim (suatu ferroxidase tembaga yang mengandung dengan homologi seruloplasmin) yang mengoksidasi besi bentuk kembali ke bentuk ferri. Setelah dalam sirkulasi, bentuk besi besi terikat untuk transferin dan melewati sirkulasi portal hati. Hati adalah tempat penyimpanan utama untuk besi. Situs utama dari pemanfaatan besi sumsum tulang di mana ia digunakan dalam sintesis heme.
Penyerapan zat besi dari usus dan penyimpanan usus
Zat besi dalam bentuk non-heme besi atau besi heme diserap dalam duodenum. Besi non-heme terjadi terutama di negara besi dalam usus dan berkurang ke keadaan besi melalui aksi ferrireductases. Dalam duodenum pengurangan ini dilakukan terutama oleh sitokrom b duodenum (DCYTB). Ada tambahan ferrireductases perbatasan usus sikat karena telah ditunjukkan pada tikus yang kehilangan DCYTB tidak mengganggu penyerapan zat besi. Besi ferro ini kemudian diambil oleh enterosit duodenum melalui aksi transporter logam divalen 1 (DMT1). DMT1 adalah anggota dari keluarga protein pembawa zat terlarut dan dengan demikian, juga dikenal sebagai SLC11A2. Heme besi diambil melalui aksi heme protein pembawa 1 (HCP1). Setelah di heme enterocyte terdegradasi melalui aksi heme oxygenase melepaskan besi ferro. Besi ferrous dapat disimpan dalam enterocyte terikat untuk feritin atau dilepas ke sirkulasi melalui aksi ferroportin (juga disebut IREG1). Ferroportin juga merupakan anggota keluarga protein pembawa zat terlarut dan memiliki SLC11A3 penunjukan. Besi diangkut dalam darah terikat untuk transferin tapi tidak begitu hanya di negara ferri sehingga selama transportasi melalui ferroportin, besi besi teroksidasi oleh ferroxidase diidentifikasi sebagai hephaestin.
Transferin, dibuat di hati, adalah serum protein yang bertanggung jawab untuk pengangkutan besi. Meskipun beberapa logam dapat mengikat transferin, afinitas tertinggi adalah untuk bentuk (Fe3 +) besi besi. Bentuk besi besi tidak mengikat transferin. Transferin dapat mengikat dua mol besi besi. Sel mengambil besi diangkut melalui interaksi transferin dengan reseptor permukaan sel. Internalisasi dari besi-transferin-reseptor kompleks dimulai fosforilasi reseptor berikut dengan PKC. Setelah internalisasi, besi dilepaskan karena sifat asam dari endosomes. Reseptor transferin ini kemudian didaur ulang kembali ke permukaan sel.
Hati besi hoemostasis
Situs seluler utama dari penyimpanan zat besi adalah hati, khususnya dalam hepatosit. Besi terikat untuk transferin diambil dari darah oleh hepatosit karena pengikatan transferin dengan reseptor transferin. Gratis besi (disebut non-transferin terikat besi, NTBI) dalam plasma juga dapat diserap oleh hepatosit melalui tindakan DMT1. Namun, bentuk besi mendominasi dalam darah dan pertama harus dikurangi dengan ferrireductases sebelum DMT1 transportasi. Setelah transferin mengikat, reseptor transferin diinternalisasi melalui reseptor-dimediasi endositosis. Lingkungan asam hasil endosome dalam pelepasan besi besi dari transferin. Besi besi berkurang dalam endosome untuk bentuk besi melalui aksi dari ferrireductase endosomal, STEAP3 paling mungkin (antigen enam transmembran protein epitel prostat 3). Besi ferrous diangkut keluar dari endosome melalui DMT1 tindakan dan kemudian dapat disimpan dalam hepatosit terikat feritin seperti dalam enterosit usus. Transferin-transferin kompleks reseptor yang didaur ulang kembali ke permukaan hepatosit dan transferin dilepaskan ke darah di mana ia dapat mengikat lebih banyak zat besi ferri dalam sirkulasi. Besi ferrous dilepaskan dari hepatosit ke sirkulasi melalui aksi ferroportin. Ketika dalam besi sirkulasi besi teroksidasi menjadi bentuk ferri oleh ferroxidase plasma yang dikenal sebagai seruloplasmin. Besi ferri kemudian dapat terikat dengan transferin dan dikirim ke jaringan lain dari tubuh.
Feritin adalah protein utama yang digunakan untuk penyimpanan intraseluler dari besi. Ferritin tanpa zat besi terikat disebut sebagai apo-feritin. Apo-feritin merupakan polimer subunit besar 24 polipeptida. Struktur multimerik dari apo-feritin mampu mengikat hingga 2.000 atom besi dalam bentuk ferri-fosfat. Mayoritas dari besi intrasel disimpan ditemukan dalam otot, hati dan sel-sel retikuloendotelial rangka. Jika kapasitas penyimpanan feritin yang telah terlampaui, besi akan deposit berdekatan dengan feritin-besi kompleks dalam sel. Histologis tersebut deposito besi amorf disebut sebagai hemosiderin. Hemosiderin terdiri dari feritin, feritin terdenaturasi, dan bahan lain serta struktur molekul adalah buruk didefinisikan. Kehadiran besi dalam hemosiderin tidak tersedia ke sel dan dengan demikian, tidak dapat memasok besi untuk sel ketika dibutuhkan. Hemosiderin ditemukan paling sering pada makrofag dan yang paling berlimpah peristiwa berdarah berikut.
Pada manusia sekitar 70% dari total besi tubuh ditemukan dalam hemoglobin. Karena penyimpanan dan daur ulang sangat sedikit (1-2mg) besi akan perlu diganti dari diet sehari-hari. Setiap kelebihan zat besi tidak diserap atau disimpan dalam enterosit usus. Perbaikan dalam pemahaman kita tentang regulasi penyerapan zat besi, daur ulang dan melepaskan dari toko intraseluler telah berkembang baru-baru dengan penemuan dari tindakan hepcidin besi protein hepatik peraturan. Hepcidin awalnya digambarkan sebagai peptida asam amino menyerupai 25 sistein kaya peptida antimikroba. Bukti terbaru telah menunjukkan bahwa fungsi hepcidin dengan menghambat presentasi dari satu atau lebih dari transporter besi (misalnya DMT1 dan Ireg1) di membran usus. Dengan diet besi yang tinggi tingkat mRNA hepcidin meningkat dan sebaliknya tingkat yang menurun ketika zat besi rendah. Hal ini terjadi simultan dengan perubahan timbal balik dalam tingkat transporter. Apakah hepcidin mengatur ekspresi gen atau lokalisasi pengangkut besi usus belum sepenuhnya dipahami.
Peraturan pemanfaatan besi dalam tubuh terutama dikontrol melalui besi-dimediasi peraturan terjemahan mRNA. Deskripsi proses ini dapat ditemukan di halaman Sintesis Protein. Kedua reseptor transferin dan feritin mengandung mRNA stem-loop struktur disebut elemen responsif besi, IREs. IREs ini diakui oleh protein pengikat besi yang mengandung pusat besi-sulfur mirip dengan yang dari aconitase enzim siklus TCA. IRE lainnya yang mengandung mRNA termasuk orang-orang pengkodean enzim sintesis protoporfirin eritrosit, ALA sintase (lihat di bawah), mitokondria aconitase dan Ireg1 (ferroportin). kembali ke atas Aspek klinis Besi Metabolisme Abnormal
Besi dapat mengikat dan membentuk kompleks dengan berbagai makromolekul, konsekuensi yang dapat menjadi gangguan pada aktivitas normal dari kompleks terpengaruh. Kelebihan zat besi intraseluler hasil dalam pembentukan dan deposisi hemosiderin yang dapat menyebabkan disfungsi sel dan kerusakan. Jadi, konsekuensi dari asupan zat besi berlebih dan penyimpanan dapat memiliki konsekuensi yang mendalam. Namun, kita juga harus mempertimbangkan bahwa pengurangan asupan zat besi juga dapat menyebabkan konsekuensi yang tidak diinginkan. Terutama, tingkat besi berkurang negatif mempengaruhi fungsi transportasi oksigen di dalam sel darah merah. Cacat dalam metabolisme zat besi dapat hasil dari penyerapan usus terganggu, kehilangan kelebihan zat besi heme akibat perdarahan serta mutasi pada unsur respon besi besi mRNA diatur.
Hemochromatosis didefinisikan sebagai gangguan dalam metabolisme besi yang ditandai dengan penyerapan kelebihan zat besi, kejenuhan besi mengikat protein dan deposisi hemosiderin dalam jaringan. Jaringan yang terkena dampak utama adalah hati pankreas dan kulit. Deposisi besi dalam hati mengarah ke sirosis dan di pankreas menyebabkan diabetes. Deposisi kelebihan zat besi menyebabkan pigmentasi perunggu dari organ dan kulit. Bahkan, pigmentasi kulit perunggu terlihat di hemochromatosis, ditambah dengan diabetes yang dihasilkan mengarah pada penetapan kondisi ini sebagai diabetes perunggu.
Penyebab utama dari hemochromatosis adalah warisan dari alel resesif autosomal. Lokus menyebabkan hemochromatosis telah ditunjuk HFE1 dan merupakan major histocompatibility complex (MHC) kelas-1 gen terletak di kromosom 6. Gen mengkodekan protein yang rantai α dengan tiga imunoglobulin-seperti domain. Hal ini rekan α protein rantai dengan β2-mikroglobulin. HFE1 normal telah ditunjukkan untuk membentuk kompleks dengan reseptor transferin dan dengan demikian diperkirakan untuk mengatur kecepatan transfer zat besi ke dalam sel. Sebuah mutasi dalam HFE1 karena itu akan, mengakibatkan penyerapan zat besi meningkat dan penyimpanan.
Mayoritas pasien hemochromatosis keturunan telah mewarisi mutasi pada HFE1 yang menghasilkan substitusi 282 Cys untuk Tyr (C282Y). Mutasi ini menyebabkan hilangnya konformasi dari salah satu domain di HFE1 imunoglobulin. Mutasi lain ditemukan di HFE1 menyebabkan perubahan dari 63 Nya untuk Asp (H63D).
Ada penyebab tambahan beberapa kelebihan zat besi, meskipun tidak ada yang biasa seperti klasik hemochromatosis. Setidaknya ada empat lokus genetik tambahan, bahwa ketika rusak menyebabkan hemochromatosis. Dua yang diidentifikasi sebagai bentuk remaja 2A dan 2B jenis dan dua bentuk tambahan diidentifikasi tipe 3 dan tipe 4. Lihat halaman hemochromatosis untuk informasi lebih lanjut.
GRACILE sindrom (GRACILE = retardasi pertumbuhan, aminoacidurina, kolestasis, kelebihan zat besi, asidosis laktat, kematian dini) adalah gangguan yang sangat langka mematikan neonatal disebabkan oleh cacat pada gen BCS1L terletak pada kromosom 2q33. BCS1L singkatan BCS1-seperti yang merupakan homolog manusia dari gen ragi diidentifikasi sebagai BCS1. BCS1L mengkodekan anggota keluarga AAA ATPase yang diperlukan untuk perakitan III kompleks fosforilasi oksidatif. Cacat pada BCSL1 juga bertanggung jawab untuk sindrom Björnstad.
Anemia kekurangan zat besi ditandai dengan mikrositik (kecil) dan hipokromik (pigmen rendah) sel darah merah. Mengurangi asupan zat besi dan / atau hasil ekskresi kelebihan besi dalam kandungan protein globin menurun dalam sel darah merah sebagai akibat dari kontrol sintesis globin heme (lihat halaman Sintesis Protein untuk rincian).
Penyebab paling umum dari anemia kekurangan besi aliran menstruasi yang berlebihan atau gastrointestinal (GI) berdarah. Penyebab perdarahan saluran cerna dapat mencakup penggunaan obat yang menyebabkan ulserasi atau erosi mukosa lambung, penyakit ulkus peptikum, tumor lambung, hernia hiatus atau gastritis yang terkait dengan konsumsi alkohol kronis.
Pengobatan anemia kekurangan zat besi adalah untuk pertama menentukan penyebab dan sumber pendarahan berlebih. Oral sulfat besi umumnya digunakan untuk melengkapi hilangnya zat besi, bagaimanapun, terapi besi intravena dapat disebut dalam beberapa kasus. Anemia defisiensi besi yang berat mungkin memerlukan transfusi dengan dikemas sel darah merah. kembali ke atas Sintesis Porphobilinogen dan Heme
Reaksi pertama dalam biosintesis heme terjadi dalam mitokondria dan melibatkan kondensasi dari satu glisin dan satu succinylCoA oleh fosfat yang mengandung enzim piridoksal, δ-aminolevulinat sintase asam (ALAS). Delta-aminolevulinic acid (ALA) juga disebut 5-aminolevulinic asam. Reaksi ini baik reaksi tingkat-membatasi biosintesis heme, dan reaksi paling sangat diatur (lihat Peraturan bawah).
Ada dua bentuk ALAS. ALAS1 dianggap sebagai gen rumah-menjaga dan dinyatakan dalam semua sel. ALAS2 adalah bentuk erythroid-spesifik enzim dan dinyatakan hanya dalam hati janin dan sumsum tulang dewasa. Gen ALAS1 terletak pada kromosom 3, sedangkan gen ALAS2 terletak pada kromosom X. Kekurangan dalam hasil ALAS2 gangguan yang disebut X-linked anemia sideroblastik, XLSA. Sideroblasts yang erythroblasts dengan non-heme yang mengandung besi organel, siderosomes disebut. XLSA juga telah disebut anemia sideroblastik bawaan, anemia herediter sideroblastik, keturunan besi-loading anemia, terkait-X anemia hipokromik, anemia hipokromik herediter, dan anemia herediter.
Setelah sintesis mitokondria ALA diangkut ke sitosol, di mana ALA dehidratase (juga disebut sintase porphobilinogen) dimerizes dua molekul ALA untuk menghasilkan senyawa porphobilinogen cincin pirol. Langkah selanjutnya dalam jalur melibatkan kondensasi head-to-ekor empat molekul porphobilinogen untuk menghasilkan tetrapyrrole antara linier, hydroxymethylbilane. Enzim untuk kondensasi ini porphobilinogen deaminase (deaminase PBG). Enzim ini juga disebut sintase hydroxymethylbilane atau uroporphyrinogen saya sintase. Hydroxymethylbilane memiliki dua nasib utama. Yang paling penting adalah diatur, konversi enzimatik untuk uroporphyrinogen III, intermediate berikutnya pada jalan menuju heme. Langkah ini dimediasi oleh holoenzyme terdiri dari sintase uroporphyrinogen ditambah protein yang dikenal sebagai cosynthase III uroporphyrinogen. Hydroxymethylbilane juga dapat non-enzimatis cyclize membentuk uroporphyrinogen I.
Pada Gambar di bawah ini Anda dapat menempatkan mouse anda ke atas nama menengah untuk melihat struktur mereka. Mengklik nama enzim akan membawa Anda ke halaman deskriptif dari porfiria akibat kekurangan enzim yang.
Reaksi sintesis heme
Biosintesis Heme jalur: PBG = porfobilinógeno (porphobilinogen); ALA = ácido δ-aminolevulínico (δ-aminolevulinc asam)
Pada sitosol, substituen asetat dari uroporphyrinogen (normal uroporphyrinogen III atau uroporphyrinogen normal I) semua dekarboksilasi oleh dekarboksilase uroporphyrinogen enzim. Produk yang dihasilkan memiliki kelompok metil di tempat asetat dan dikenal sebagai coproporphyrinogens, dengan coproporphyrinogen III menjadi perantara yang normal penting dalam sintesis heme.
Coproporphyrinogen III diangkut ke bagian dalam mitokondria, di mana 2 residu propionat yang dekarboksilasi, menghasilkan substituen vinil pada cincin pirol 2. Produk berwarna adalah protoporphyrinogen IX. Dalam mitokondria, protoporphyrinogen IX diubah menjadi protoporfirin IX (struktur ditunjukkan di bawah) dengan oksidase IX protoporphyrinogen. Reaksi oksidase membutuhkan molekul oksigen dan menyebabkan hilangnya 6 proton dan 6 elektron, menghasilkan sistem cincin sepenuhnya terkonjugasi, yang bertanggung jawab untuk warna merah karakteristik untuk hemes. Reaksi akhir dalam sintesis heme juga berlangsung di mitokondria dan melibatkan penyisipan atom besi ke dalam sistem cincin heme menghasilkan b. Enzim katalis reaksi ini dikenal sebagai ferrochelatase.
Struktur protoporfirin IX Protoporfirin IX
Para ferrochelatase enzim, dan ALA ALA sintase dehidratase (enzim yang mengandung sulfhidril) sangat sensitif terhadap penghambatan oleh keracunan logam berat. Memang, karakteristik keracunan timbal adalah peningkatan ALA dalam sirkulasi tanpa adanya peningkatan porphobilinogen.
Selain b heme ditemukan dalam hemoglobin, ada tiga bentuk yang berbeda dari heme ditemukan dalam sitokrom seperti mereka yang terlibat dalam proses fosforilasi oksidatif. Sitokrom c dari jenis mengandung zat besi diubah protoporfirin IX dikenal sebagai heme c. Dalam heme c 2 vinil (C = C) rantai samping yang terikat secara kovalen dengan residu sistein sulfhidril dari apoprotein tersebut. Hanya sitokrom c dari jenis mengandung heme kovalen terikat. Heme juga merupakan diubah besi protoporfirin IX. Heme yang ditemukan dalam sitokrom dari jenis dan dalam klorofil tanaman hijau. Struktur heme a, heme b, dan c heme kembali ke atas Peraturan Biosintesis Heme
Meskipun heme disintesis di hampir semua jaringan, situs utama dari sintesis adalah sel-sel erythroid (≈ 85%) dan hepatosit (akuntansi untuk hampir semua sisa sintesis heme). Perbedaan di kedua jaringan dan kebutuhan mereka untuk hasil heme pada mekanisme berbeda untuk regulasi biosintesis heme.
Dalam hepatosit, heme diperlukan untuk penggabungan ke dalam sitokrom, khususnya, kelas P450 dari sitokrom yang penting untuk detoksifikasi. Selain itu sitokrom berbagai jalur fosforilasi oksidatif-heme mengandung. Langkah tingkat-pembatas dalam biosintesis heme hati terjadi pada langkah sintase dikatalisis ALA, yang merupakan langkah yang dilakukan dalam sintesis heme. Fe3 + oksidasi tersebut produk dari heme disebut hemin. Hemin bertindak sebagai inhibitor umpan kembali ALA sintase. Hemin juga menghambat pengangkutan ALA sintase dari sitosol (yang 'tempat sintesis) ke dalam (nya mitokondria' Tempat kerja) serta merepresi sintesis enzim.
Pada sel erythroid semua heme disintesis untuk dimasukkan ke dalam hemoglobin dan hanya terjadi pada diferensiasi ketika sintesis hasil hemoglobin. Ketika sel darah merah yang matang baik heme dan sintesis hemoglobin berhenti. Heme (dan hemoglobin) harus, karena itu, bertahan untuk kehidupan eritrosit (biasanya ini adalah 120 hari). Dalam retikulosit (eritrosit imatur) merangsang sintesis protein heme. Mekanisme mode ini heme-memediasi regulasi sintesis protein dijelaskan di bagian Sintesis Protein. Selain itu, pengendalian biosintesis heme dalam eritrosit terjadi pada banyak situs lain selain pada tingkat ALA sintase. Kontrol telah terbukti diberikan pada ferrochelatase, enzim yang bertanggung jawab untuk dimasukkan besi menjadi protoporfirin IX, dan deaminase porphobilinogen. kembali ke atas Heme Metabolisme
Repositori terbesar heme dalam tubuh manusia dalam sel darah merah, yang memiliki masa hidup sekitar 120 hari. Ada demikian omzet sekitar 6 / hari g hemoglobin, yang menyajikan 2 masalah. Pertama, cincin porfirin adalah hidrofobik dan harus dilarutkan untuk dibuang. Kedua, besi harus dilestarikan untuk sintesis heme baru.
Normalnya, sel darah merah dan pikun heme dari sumber lain yang ditelan oleh sel-sel dari sistem retikuloendotelial. Globin adalah didaur ulang atau diubah menjadi asam amino, yang pada gilirannya didaur ulang atau catabolized seperti yang diperlukan. Heme teroksidasi, dengan cincin heme dibuka oleh enzim retikulum endoplasma, heme oxygenase. Langkah oksidasi membutuhkan heme sebagai substrat, dan setiap hemin (Fe3 +) dikurangi menjadi heme (Fe2 +) sebelum heme oxygenase oksidasi dengan. Oksidasi terjadi pada karbon tertentu memproduksi tetrapyrrole biliverdin linier, besi besi (Fe3 +), dan karbon monoksida (CO). Ini adalah reaksi hanya dalam tubuh yang dikenal untuk menghasilkan CO Sebagian CO diekskresikan melalui paru-paru, dengan hasil bahwa kandungan CO dari udara kadaluarsa adalah ukuran langsung dari aktivitas heme oxygenase dalam individu.
Dalam reaksi berikutnya metilen menjembatani kedua (antara cincin III dan IV) dikurangi dengan biliverdin reduktase, menghasilkan bilirubin. Bilirubin terkonjugasi signifikan kurang luas dari biliverdin menyebabkan perubahan warna dari molekul dari biru-hijau (biliverdin) untuk merah-kuning (bilirubin). Perubahan katabolik terakhir dalam struktur tetrapyrroles bertanggung jawab untuk perubahan yang progresif dalam warna hematoma, atau memar, di mana jaringan yang rusak berubah warna dari biru tua awal untuk merah-kuning dan akhirnya warna kuning sebelum semua pigmen diangkut keluar dari jaringan yang terkena. Bilirubin perifer timbul diangkut ke hati dalam hubungan dengan albumin, di mana reaksi katabolik yang tersisa berlangsung.
Reaksi degradasi heme Jalur untuk degradasi heme pada bilirubin. Substituen: M = metil, P = proprionic, V = vinil
Dalam hepatosit, bilirubin-UDP-glucuronyltransferase (bilirubin-UGT) menambahkan 2 setara asam glukuronat pada bilirubin untuk menghasilkan larut air lebih banyak, bilirubin diglucuronide derivatif. Kelarutan air meningkat dari tetrapyrrole memfasilitasi ekskresi dengan sisa empedu sebagai pigmen empedu. UDP-glucuronyltransferase (UGT) gen (UGT1A) terletak di kromosom 2q37. Beberapa UGT1A enzim, termasuk bilirubin-UGT (diidentifikasi sebagai UGT1A1), yang dikodekan oleh gen UGT1A kompleks. Wilayah 5 'kompleks UGT1A berisi 13 ekson pertama tersusun secara tandem, termasuk 4 ekson pseudo. Ekson ini tersusun tandem diidentifikasi sebagai 1A1, 1A2 1A3, dll ekson 2, 3, 4, dan 5 terletak di kawasan 3 UGT1A '. Semua isoform UGT mengandung domain C-terminal yang sama dikodekan oleh ekson 2 sampai 5. Setiap ekson pertama memiliki unsur promotor sendiri. 9 ekson pertama layak secara independen disambung ke ekson umum 2 sampai 5 untuk menghasilkan 9 transkrip UGT1A dengan unik 5-prima berakhir dan identik 3-prima berakhir. Daerah N-terminal dikodekan oleh masing-masing ekson unik pertama menentukan spesifisitas substrat akseptor, sedangkan 246-asam amino C-terminal daerah dikodekan oleh 4 ekson umum menentukan interaksi dengan substrat donor umum, UDP-asam glukuronat. Bilirubin-UGT isoform (UGT1A1) terdiri dari 533 asam amino.
Struktur bilirubin diglucuronide Bilirubin diglucuronide
Pada individu dengan lisis sel abnormal tinggi merah, atau kerusakan hati dengan obstruksi saluran empedu, bilirubin dan prekursor yang menumpuk dalam sirkulasi, hasilnya adalah hiperbilirubinemia, penyebab pigmentasi kekuningan abnormal mata dan jaringan yang dikenal sebagai penyakit kuning. Pada orang normal, bilirubin usus oleh bakteri bertindak untuk menghasilkan produk akhir porfirin, urobilinogens dan urobilins, yang ditemukan dalam tinja. Bilirubin dan produk katabolik yang secara kolektif dikenal sebagai pigmen empedu. kembali ke atas Aspek klinis Metabolisme Heme
Masalah klinis yang terkait dengan metabolisme heme terdiri dari dua jenis. Gangguan yang timbul dari cacat pada enzim biosintesis heme yang disebut porfiria (lihat Tabel di bawah ini dan halaman porfiria) dan menyebabkan peningkatan dalam serum dan urin isi intermediet dalam sintesis heme. Mewarisi gangguan metabolisme bilirubin dalam memimpin untuk hiperbilirubinemia (lihat halaman Bilirubinemias).
Kelebihan sirkulasi dan akumulasi bilirubin (hiperbilirubinemia) menyebabkan perubahan warna kuning-oranye dari jaringan dan yang paling mudah terlihat sebagai icteric (kekuningan) warna di sclera mata. Toksisitas bilirubin (bilirubin ensefalopati) dapat mengancam kehidupan pada neonatus. Bilirubin ensefalopati ditandai dengan perubahan warna kuning pada basal ganglia pada bayi dengan ikterus intens dan pertama kali dijelaskan lebih dari satu abad lalu dan "kernikterus" Istilah ini diciptakan untuk menjelaskan perubahan-perubahan fisik. Setiap kenaikan dalam plasma bilirubin diatas 20mg/dL dianggap berbahaya pada neonatus. Namun, perbedaan individu dalam sensitivitas bilirubin dapat menyebabkan kernikterus di tingkat bilirubin yang lebih rendah. Kernikterus terjadi pada bayi dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi parah dan pada orang dewasa muda dengan kadar serum bilirubin tak terkonjugasi tinggi. Yang terakhir adalah hasil dari kekurangan diwariskan dalam enzim yang bertanggung jawab untuk konjugasi bilirubin pada asam glukuronat, bilirubin UDP glucuronyl transferase (bilirubin-UGT).
Bilirubin telah ditunjukkan untuk menghambat sintesis DNA, fosforilasi oksidatif uncouple, dan menghambat aktivitas ATPase dalam otak mitokondria. Bilirubin juga menghambat berbagai kelas yang berbeda dari enzim termasuk dehydrogenases, protein transpor elektron, hydrolyases, dan enzim sintesis RNA, sintesis protein dan metabolisme karbohidrat. Semua efek toksik bilirubin dibalik dengan mengikat albumin. Bahkan, albumin memainkan peran penting dalam disposisi bilirubin dalam tubuh dengan menjaga senyawa dalam larutan dan mengangkutnya dari situs produksinya (terutama sumsum tulang dan limpa) ke situsnya ekskresi yang hati.
Beberapa kelainan bawaan dalam metabolisme bilirubin telah diidentifikasi. Gilbert sindrom dan Crigler-Najjar akibat sindrom dari hiperbilirubinemia tak terkonjugasi terutama. Dubin-Johnson syndrome dan sindrom hasil dari hiperbilirubinemia terkonjugasi Rotor. Setelah konjugasi glucuronate, bilirubin larut air, sehingga, hyperbilirubinemias terkonjugasi kurang parah pada symptomology mereka daripada adalah hyperbilirubinemias tak terkonjugasi.
Para porfiria keduanya diwariskan dan yang diperoleh gangguan dalam sintesis heme. Gangguan ini diklasifikasikan sebagai erythroid atau hati, tergantung pada situs utama ekspresi dari cacat enzim. Delapan porfiria yang berbeda telah diklasifikasikan meliputi cacat di masing-masing enzim sintesis heme. Cacat dalam hati dekarboksilase uroporhyrinogen (UROD) hasil dalam tipe I porfiria cutanea tarda (PCT I), sedangkan kekurangan dalam non-hepatik bentuk hasil UROD dalam tipe II PCT (PCT II). PCT adalah jenis yang paling sering terjadi dari porfiria. Perlu dicatat bahwa tidak ada porfiria telah diidentifikasi akibat cacat dalam bentuk rumah-memelihara ALAS (ALAS1). Porfiria hepatik yang paling sering terjadi adalah porfiria akut AIP, intermiten yang disebabkan oleh cacat dalam deaminase porphobilinogen, (deaminase PBG). Enzim ini juga disebut sintase hydroxymethylbilane atau jarang uroporphyrinogen saya sintase.
Semua porfiria menyebabkan ekskresi produk samping biosintesis heme yang mengubah merah urin dan ketika disimpan di gigi mengubahnya cokelat kemerahan. Akumulasi dari produk samping pada kulit menjadikan hal itu sangat sensitif terhadap sinar matahari menyebabkan ulserasi dan bekas luka menodai. Peningkatan pertumbuhan rambut (hipertrikosis) juga merupakan gejala dari porphryias menyebabkan munculnya bulu-bulu halus di seluruh wajah dan pada ekstremitas. Ini gejala yang terakhir meminjamkan dengan deskripsi "sindrom manusia serigala" pada pasien porfiria banyak.
Enzim porfiria Primer Cacat Gejala Erythroid Kelas Terkait-X anemia sideroblastik, XLSA δ-aminolevulinic asam sintase 2, ALAS2 akumulasi besi progresif, fatal jika tidak diobati Bawaan erythropoietic porfiria, CEP uroporphyrinogen III fotosensitifitas cosynthase Erythropoietic protoporphyria, EPP ferrochelatase fotosensitifitas Hepatic Kelas ALA dehidratase porfiria kekurangan, ADP ALA dehidratase: juga disebut sintase porphobilinogen neurovisceral Porfiria intermiten akut, AIP PBG deaminase: juga disebut sintase hydroxymethylbilane atau jarang uroporphyrinogen Saya sintase neurovisceral Herediter coproporphyria, HCP coproporphyrinogen oksidase neurovisceral, fotosensitifitas beberapa Mencat porfiria, VP protoporphyrinogen oksidase neurovisceral, fotosensitifitas beberapa Porfiria cutanea tarda tipe I, PCT tipe I, juga disebut jenis PCT hati fotosensitifitas uroporphyrinogen sporadis dekarboksilase Porfiria cutanea tarda tipe II, PCT tipe II, juga disebut tipe PCT keluarga, juga dapat disebut sebagai porfiria hepatoerythropoietic, HEP dekarboksilase uroporphyrinogen non-hepatik fotosensitifitas jaringan, beberapa neurovisceral
Besi melayani berbagai fungsi penting dalam tubuh yang berkaitan dengan metabolisme oksigen, tidak sedikit yang perannya dalam transportasi oksigen hemoglobin. Dalam besi tubuh ada di dua negara oksidasi: besi (Fe2 +) atau besi (Fe3 +). Karena besi memiliki atom elektronegatif seperti oksigen afinitas, nitrogen dan belerang, atom-atom ini ditemukan di jantung besi mengikat pusat makromolekul.
Dalam kondisi pH netral atau alkali, zat besi ditemukan dalam keadaan Fe3 + dan pada pH asam negara Fe2 + lebih disukai. Ketika di Fe3 + negara, besi akan membentuk kompleks besar dengan anion, air dan peroksida. Kompleks besar memiliki kelarutan miskin dan pada agregasi mereka mengakibatkan konsekuensi patologis. Selain itu, zat besi dapat mengikat dan mengganggu struktur dan fungsi berbagai makromolekul. Untuk alasan ini tubuh harus melindungi diri terhadap efek buruk dari besi. Ini adalah peran dilayani oleh banyak besi mengikat protein (lihat di bawah).
Selain pentingnya sebagai kelompok prostetik hemoglobin dan sejumlah kecil enzim (misalnya, sitokrom redoks dan kelas P450 dari sitokrom detoksifikasi), heme penting karena sejumlah negara penyakit genetik berhubungan dengan kekurangan dari enzim yang digunakan dalam nya biosintesis. Beberapa gangguan ini mudah didiagnosa karena mereka menyebabkan δ-aminolevulinic asam, (ALA) dan intermediet heme abnormal lainnya berwarna muncul dalam sirkulasi, urin, dan jaringan lain seperti gigi dan tulang. Beberapa gangguan biosintesis heme lebih berbahaya seperti berbagai porfiria, daftar yang dapat ditemukan di bawah dan di Page Kesalahan bawaan. kembali ke atas Besi Metabolisme
Besi berhubungan dengan protein baik dengan penggabungan ke protoporfirin IX dengan mengikat ligan lain. Ketika bentuk besi dari besi dan protoporfirin IX dikomplekskan struktur disebut sebagai heme. Ada beberapa protein mengandung heme yang terlibat dalam transportasi oksigen (hemoglobin), penyimpanan oksigen (mioglobin) dan katalisis enzim seperti oksida nitrat sintase (NOS) dan sintase prostaglandin (siklooksigenase). Sejumlah non-heme protein yang mengandung zat besi juga dikenal seperti protein besi-sulfur fosforilasi oksidatif dan transportasi besi dan penyimpanan protein, transferin dan feritin, masing-masing.
Besi dikonsumsi dalam makanan adalah baik besi bebas atau besi heme. Besi bebas dalam usus berkurang dari besi (Fe3 +) ke besi (Fe2 +) negara pada permukaan luminal enterosit usus dan diangkut ke dalam sel melalui aksi transporter logam divalen, DMT1. Usus penyerapan zat besi heme terjadi melalui interaksi heme diet dengan protein pembawa heme (HCP1). Besi dalam heme ini kemudian dirilis dalam enterosit melalui aksi enzim heme heme oxygenase catabolizing (lihat di bawah). Besi dapat disimpan dalam enterosit usus terikat feritin. Besi diangkut melintasi membran basolateral dari enterosit usus ke dalam sirkulasi, melalui aksi protein transportasi ferroportin (juga disebut IREG1 = besi-diatur gen 1). Terkait dengan ferroportin adalah hephaestin enzim (suatu ferroxidase tembaga yang mengandung dengan homologi seruloplasmin) yang mengoksidasi besi bentuk kembali ke bentuk ferri. Setelah dalam sirkulasi, bentuk besi besi terikat untuk transferin dan melewati sirkulasi portal hati. Hati adalah tempat penyimpanan utama untuk besi. Situs utama dari pemanfaatan besi sumsum tulang di mana ia digunakan dalam sintesis heme.
Penyerapan zat besi dari usus dan penyimpanan usus
Zat besi dalam bentuk non-heme besi atau besi heme diserap dalam duodenum. Besi non-heme terjadi terutama di negara besi dalam usus dan berkurang ke keadaan besi melalui aksi ferrireductases. Dalam duodenum pengurangan ini dilakukan terutama oleh sitokrom b duodenum (DCYTB). Ada tambahan ferrireductases perbatasan usus sikat karena telah ditunjukkan pada tikus yang kehilangan DCYTB tidak mengganggu penyerapan zat besi. Besi ferro ini kemudian diambil oleh enterosit duodenum melalui aksi transporter logam divalen 1 (DMT1). DMT1 adalah anggota dari keluarga protein pembawa zat terlarut dan dengan demikian, juga dikenal sebagai SLC11A2. Heme besi diambil melalui aksi heme protein pembawa 1 (HCP1). Setelah di heme enterocyte terdegradasi melalui aksi heme oxygenase melepaskan besi ferro. Besi ferrous dapat disimpan dalam enterocyte terikat untuk feritin atau dilepas ke sirkulasi melalui aksi ferroportin (juga disebut IREG1). Ferroportin juga merupakan anggota keluarga protein pembawa zat terlarut dan memiliki SLC11A3 penunjukan. Besi diangkut dalam darah terikat untuk transferin tapi tidak begitu hanya di negara ferri sehingga selama transportasi melalui ferroportin, besi besi teroksidasi oleh ferroxidase diidentifikasi sebagai hephaestin.
Transferin, dibuat di hati, adalah serum protein yang bertanggung jawab untuk pengangkutan besi. Meskipun beberapa logam dapat mengikat transferin, afinitas tertinggi adalah untuk bentuk (Fe3 +) besi besi. Bentuk besi besi tidak mengikat transferin. Transferin dapat mengikat dua mol besi besi. Sel mengambil besi diangkut melalui interaksi transferin dengan reseptor permukaan sel. Internalisasi dari besi-transferin-reseptor kompleks dimulai fosforilasi reseptor berikut dengan PKC. Setelah internalisasi, besi dilepaskan karena sifat asam dari endosomes. Reseptor transferin ini kemudian didaur ulang kembali ke permukaan sel.
Hati besi hoemostasis
Situs seluler utama dari penyimpanan zat besi adalah hati, khususnya dalam hepatosit. Besi terikat untuk transferin diambil dari darah oleh hepatosit karena pengikatan transferin dengan reseptor transferin. Gratis besi (disebut non-transferin terikat besi, NTBI) dalam plasma juga dapat diserap oleh hepatosit melalui tindakan DMT1. Namun, bentuk besi mendominasi dalam darah dan pertama harus dikurangi dengan ferrireductases sebelum DMT1 transportasi. Setelah transferin mengikat, reseptor transferin diinternalisasi melalui reseptor-dimediasi endositosis. Lingkungan asam hasil endosome dalam pelepasan besi besi dari transferin. Besi besi berkurang dalam endosome untuk bentuk besi melalui aksi dari ferrireductase endosomal, STEAP3 paling mungkin (antigen enam transmembran protein epitel prostat 3). Besi ferrous diangkut keluar dari endosome melalui DMT1 tindakan dan kemudian dapat disimpan dalam hepatosit terikat feritin seperti dalam enterosit usus. Transferin-transferin kompleks reseptor yang didaur ulang kembali ke permukaan hepatosit dan transferin dilepaskan ke darah di mana ia dapat mengikat lebih banyak zat besi ferri dalam sirkulasi. Besi ferrous dilepaskan dari hepatosit ke sirkulasi melalui aksi ferroportin. Ketika dalam besi sirkulasi besi teroksidasi menjadi bentuk ferri oleh ferroxidase plasma yang dikenal sebagai seruloplasmin. Besi ferri kemudian dapat terikat dengan transferin dan dikirim ke jaringan lain dari tubuh.
Feritin adalah protein utama yang digunakan untuk penyimpanan intraseluler dari besi. Ferritin tanpa zat besi terikat disebut sebagai apo-feritin. Apo-feritin merupakan polimer subunit besar 24 polipeptida. Struktur multimerik dari apo-feritin mampu mengikat hingga 2.000 atom besi dalam bentuk ferri-fosfat. Mayoritas dari besi intrasel disimpan ditemukan dalam otot, hati dan sel-sel retikuloendotelial rangka. Jika kapasitas penyimpanan feritin yang telah terlampaui, besi akan deposit berdekatan dengan feritin-besi kompleks dalam sel. Histologis tersebut deposito besi amorf disebut sebagai hemosiderin. Hemosiderin terdiri dari feritin, feritin terdenaturasi, dan bahan lain serta struktur molekul adalah buruk didefinisikan. Kehadiran besi dalam hemosiderin tidak tersedia ke sel dan dengan demikian, tidak dapat memasok besi untuk sel ketika dibutuhkan. Hemosiderin ditemukan paling sering pada makrofag dan yang paling berlimpah peristiwa berdarah berikut.
Pada manusia sekitar 70% dari total besi tubuh ditemukan dalam hemoglobin. Karena penyimpanan dan daur ulang sangat sedikit (1-2mg) besi akan perlu diganti dari diet sehari-hari. Setiap kelebihan zat besi tidak diserap atau disimpan dalam enterosit usus. Perbaikan dalam pemahaman kita tentang regulasi penyerapan zat besi, daur ulang dan melepaskan dari toko intraseluler telah berkembang baru-baru dengan penemuan dari tindakan hepcidin besi protein hepatik peraturan. Hepcidin awalnya digambarkan sebagai peptida asam amino menyerupai 25 sistein kaya peptida antimikroba. Bukti terbaru telah menunjukkan bahwa fungsi hepcidin dengan menghambat presentasi dari satu atau lebih dari transporter besi (misalnya DMT1 dan Ireg1) di membran usus. Dengan diet besi yang tinggi tingkat mRNA hepcidin meningkat dan sebaliknya tingkat yang menurun ketika zat besi rendah. Hal ini terjadi simultan dengan perubahan timbal balik dalam tingkat transporter. Apakah hepcidin mengatur ekspresi gen atau lokalisasi pengangkut besi usus belum sepenuhnya dipahami.
Peraturan pemanfaatan besi dalam tubuh terutama dikontrol melalui besi-dimediasi peraturan terjemahan mRNA. Deskripsi proses ini dapat ditemukan di halaman Sintesis Protein. Kedua reseptor transferin dan feritin mengandung mRNA stem-loop struktur disebut elemen responsif besi, IREs. IREs ini diakui oleh protein pengikat besi yang mengandung pusat besi-sulfur mirip dengan yang dari aconitase enzim siklus TCA. IRE lainnya yang mengandung mRNA termasuk orang-orang pengkodean enzim sintesis protoporfirin eritrosit, ALA sintase (lihat di bawah), mitokondria aconitase dan Ireg1 (ferroportin). kembali ke atas Aspek klinis Besi Metabolisme Abnormal
Besi dapat mengikat dan membentuk kompleks dengan berbagai makromolekul, konsekuensi yang dapat menjadi gangguan pada aktivitas normal dari kompleks terpengaruh. Kelebihan zat besi intraseluler hasil dalam pembentukan dan deposisi hemosiderin yang dapat menyebabkan disfungsi sel dan kerusakan. Jadi, konsekuensi dari asupan zat besi berlebih dan penyimpanan dapat memiliki konsekuensi yang mendalam. Namun, kita juga harus mempertimbangkan bahwa pengurangan asupan zat besi juga dapat menyebabkan konsekuensi yang tidak diinginkan. Terutama, tingkat besi berkurang negatif mempengaruhi fungsi transportasi oksigen di dalam sel darah merah. Cacat dalam metabolisme zat besi dapat hasil dari penyerapan usus terganggu, kehilangan kelebihan zat besi heme akibat perdarahan serta mutasi pada unsur respon besi besi mRNA diatur.
Hemochromatosis didefinisikan sebagai gangguan dalam metabolisme besi yang ditandai dengan penyerapan kelebihan zat besi, kejenuhan besi mengikat protein dan deposisi hemosiderin dalam jaringan. Jaringan yang terkena dampak utama adalah hati pankreas dan kulit. Deposisi besi dalam hati mengarah ke sirosis dan di pankreas menyebabkan diabetes. Deposisi kelebihan zat besi menyebabkan pigmentasi perunggu dari organ dan kulit. Bahkan, pigmentasi kulit perunggu terlihat di hemochromatosis, ditambah dengan diabetes yang dihasilkan mengarah pada penetapan kondisi ini sebagai diabetes perunggu.
Penyebab utama dari hemochromatosis adalah warisan dari alel resesif autosomal. Lokus menyebabkan hemochromatosis telah ditunjuk HFE1 dan merupakan major histocompatibility complex (MHC) kelas-1 gen terletak di kromosom 6. Gen mengkodekan protein yang rantai α dengan tiga imunoglobulin-seperti domain. Hal ini rekan α protein rantai dengan β2-mikroglobulin. HFE1 normal telah ditunjukkan untuk membentuk kompleks dengan reseptor transferin dan dengan demikian diperkirakan untuk mengatur kecepatan transfer zat besi ke dalam sel. Sebuah mutasi dalam HFE1 karena itu akan, mengakibatkan penyerapan zat besi meningkat dan penyimpanan.
Mayoritas pasien hemochromatosis keturunan telah mewarisi mutasi pada HFE1 yang menghasilkan substitusi 282 Cys untuk Tyr (C282Y). Mutasi ini menyebabkan hilangnya konformasi dari salah satu domain di HFE1 imunoglobulin. Mutasi lain ditemukan di HFE1 menyebabkan perubahan dari 63 Nya untuk Asp (H63D).
Ada penyebab tambahan beberapa kelebihan zat besi, meskipun tidak ada yang biasa seperti klasik hemochromatosis. Setidaknya ada empat lokus genetik tambahan, bahwa ketika rusak menyebabkan hemochromatosis. Dua yang diidentifikasi sebagai bentuk remaja 2A dan 2B jenis dan dua bentuk tambahan diidentifikasi tipe 3 dan tipe 4. Lihat halaman hemochromatosis untuk informasi lebih lanjut.
GRACILE sindrom (GRACILE = retardasi pertumbuhan, aminoacidurina, kolestasis, kelebihan zat besi, asidosis laktat, kematian dini) adalah gangguan yang sangat langka mematikan neonatal disebabkan oleh cacat pada gen BCS1L terletak pada kromosom 2q33. BCS1L singkatan BCS1-seperti yang merupakan homolog manusia dari gen ragi diidentifikasi sebagai BCS1. BCS1L mengkodekan anggota keluarga AAA ATPase yang diperlukan untuk perakitan III kompleks fosforilasi oksidatif. Cacat pada BCSL1 juga bertanggung jawab untuk sindrom Björnstad.
Anemia kekurangan zat besi ditandai dengan mikrositik (kecil) dan hipokromik (pigmen rendah) sel darah merah. Mengurangi asupan zat besi dan / atau hasil ekskresi kelebihan besi dalam kandungan protein globin menurun dalam sel darah merah sebagai akibat dari kontrol sintesis globin heme (lihat halaman Sintesis Protein untuk rincian).
Penyebab paling umum dari anemia kekurangan besi aliran menstruasi yang berlebihan atau gastrointestinal (GI) berdarah. Penyebab perdarahan saluran cerna dapat mencakup penggunaan obat yang menyebabkan ulserasi atau erosi mukosa lambung, penyakit ulkus peptikum, tumor lambung, hernia hiatus atau gastritis yang terkait dengan konsumsi alkohol kronis.
Pengobatan anemia kekurangan zat besi adalah untuk pertama menentukan penyebab dan sumber pendarahan berlebih. Oral sulfat besi umumnya digunakan untuk melengkapi hilangnya zat besi, bagaimanapun, terapi besi intravena dapat disebut dalam beberapa kasus. Anemia defisiensi besi yang berat mungkin memerlukan transfusi dengan dikemas sel darah merah. kembali ke atas Sintesis Porphobilinogen dan Heme
Reaksi pertama dalam biosintesis heme terjadi dalam mitokondria dan melibatkan kondensasi dari satu glisin dan satu succinylCoA oleh fosfat yang mengandung enzim piridoksal, δ-aminolevulinat sintase asam (ALAS). Delta-aminolevulinic acid (ALA) juga disebut 5-aminolevulinic asam. Reaksi ini baik reaksi tingkat-membatasi biosintesis heme, dan reaksi paling sangat diatur (lihat Peraturan bawah).
Ada dua bentuk ALAS. ALAS1 dianggap sebagai gen rumah-menjaga dan dinyatakan dalam semua sel. ALAS2 adalah bentuk erythroid-spesifik enzim dan dinyatakan hanya dalam hati janin dan sumsum tulang dewasa. Gen ALAS1 terletak pada kromosom 3, sedangkan gen ALAS2 terletak pada kromosom X. Kekurangan dalam hasil ALAS2 gangguan yang disebut X-linked anemia sideroblastik, XLSA. Sideroblasts yang erythroblasts dengan non-heme yang mengandung besi organel, siderosomes disebut. XLSA juga telah disebut anemia sideroblastik bawaan, anemia herediter sideroblastik, keturunan besi-loading anemia, terkait-X anemia hipokromik, anemia hipokromik herediter, dan anemia herediter.
Setelah sintesis mitokondria ALA diangkut ke sitosol, di mana ALA dehidratase (juga disebut sintase porphobilinogen) dimerizes dua molekul ALA untuk menghasilkan senyawa porphobilinogen cincin pirol. Langkah selanjutnya dalam jalur melibatkan kondensasi head-to-ekor empat molekul porphobilinogen untuk menghasilkan tetrapyrrole antara linier, hydroxymethylbilane. Enzim untuk kondensasi ini porphobilinogen deaminase (deaminase PBG). Enzim ini juga disebut sintase hydroxymethylbilane atau uroporphyrinogen saya sintase. Hydroxymethylbilane memiliki dua nasib utama. Yang paling penting adalah diatur, konversi enzimatik untuk uroporphyrinogen III, intermediate berikutnya pada jalan menuju heme. Langkah ini dimediasi oleh holoenzyme terdiri dari sintase uroporphyrinogen ditambah protein yang dikenal sebagai cosynthase III uroporphyrinogen. Hydroxymethylbilane juga dapat non-enzimatis cyclize membentuk uroporphyrinogen I.
Pada Gambar di bawah ini Anda dapat menempatkan mouse anda ke atas nama menengah untuk melihat struktur mereka. Mengklik nama enzim akan membawa Anda ke halaman deskriptif dari porfiria akibat kekurangan enzim yang.
Reaksi sintesis heme
Biosintesis Heme jalur: PBG = porfobilinógeno (porphobilinogen); ALA = ácido δ-aminolevulínico (δ-aminolevulinc asam)
Pada sitosol, substituen asetat dari uroporphyrinogen (normal uroporphyrinogen III atau uroporphyrinogen normal I) semua dekarboksilasi oleh dekarboksilase uroporphyrinogen enzim. Produk yang dihasilkan memiliki kelompok metil di tempat asetat dan dikenal sebagai coproporphyrinogens, dengan coproporphyrinogen III menjadi perantara yang normal penting dalam sintesis heme.
Coproporphyrinogen III diangkut ke bagian dalam mitokondria, di mana 2 residu propionat yang dekarboksilasi, menghasilkan substituen vinil pada cincin pirol 2. Produk berwarna adalah protoporphyrinogen IX. Dalam mitokondria, protoporphyrinogen IX diubah menjadi protoporfirin IX (struktur ditunjukkan di bawah) dengan oksidase IX protoporphyrinogen. Reaksi oksidase membutuhkan molekul oksigen dan menyebabkan hilangnya 6 proton dan 6 elektron, menghasilkan sistem cincin sepenuhnya terkonjugasi, yang bertanggung jawab untuk warna merah karakteristik untuk hemes. Reaksi akhir dalam sintesis heme juga berlangsung di mitokondria dan melibatkan penyisipan atom besi ke dalam sistem cincin heme menghasilkan b. Enzim katalis reaksi ini dikenal sebagai ferrochelatase.
Struktur protoporfirin IX Protoporfirin IX
Para ferrochelatase enzim, dan ALA ALA sintase dehidratase (enzim yang mengandung sulfhidril) sangat sensitif terhadap penghambatan oleh keracunan logam berat. Memang, karakteristik keracunan timbal adalah peningkatan ALA dalam sirkulasi tanpa adanya peningkatan porphobilinogen.
Selain b heme ditemukan dalam hemoglobin, ada tiga bentuk yang berbeda dari heme ditemukan dalam sitokrom seperti mereka yang terlibat dalam proses fosforilasi oksidatif. Sitokrom c dari jenis mengandung zat besi diubah protoporfirin IX dikenal sebagai heme c. Dalam heme c 2 vinil (C = C) rantai samping yang terikat secara kovalen dengan residu sistein sulfhidril dari apoprotein tersebut. Hanya sitokrom c dari jenis mengandung heme kovalen terikat. Heme juga merupakan diubah besi protoporfirin IX. Heme yang ditemukan dalam sitokrom dari jenis dan dalam klorofil tanaman hijau. Struktur heme a, heme b, dan c heme kembali ke atas Peraturan Biosintesis Heme
Meskipun heme disintesis di hampir semua jaringan, situs utama dari sintesis adalah sel-sel erythroid (≈ 85%) dan hepatosit (akuntansi untuk hampir semua sisa sintesis heme). Perbedaan di kedua jaringan dan kebutuhan mereka untuk hasil heme pada mekanisme berbeda untuk regulasi biosintesis heme.
Dalam hepatosit, heme diperlukan untuk penggabungan ke dalam sitokrom, khususnya, kelas P450 dari sitokrom yang penting untuk detoksifikasi. Selain itu sitokrom berbagai jalur fosforilasi oksidatif-heme mengandung. Langkah tingkat-pembatas dalam biosintesis heme hati terjadi pada langkah sintase dikatalisis ALA, yang merupakan langkah yang dilakukan dalam sintesis heme. Fe3 + oksidasi tersebut produk dari heme disebut hemin. Hemin bertindak sebagai inhibitor umpan kembali ALA sintase. Hemin juga menghambat pengangkutan ALA sintase dari sitosol (yang 'tempat sintesis) ke dalam (nya mitokondria' Tempat kerja) serta merepresi sintesis enzim.
Pada sel erythroid semua heme disintesis untuk dimasukkan ke dalam hemoglobin dan hanya terjadi pada diferensiasi ketika sintesis hasil hemoglobin. Ketika sel darah merah yang matang baik heme dan sintesis hemoglobin berhenti. Heme (dan hemoglobin) harus, karena itu, bertahan untuk kehidupan eritrosit (biasanya ini adalah 120 hari). Dalam retikulosit (eritrosit imatur) merangsang sintesis protein heme. Mekanisme mode ini heme-memediasi regulasi sintesis protein dijelaskan di bagian Sintesis Protein. Selain itu, pengendalian biosintesis heme dalam eritrosit terjadi pada banyak situs lain selain pada tingkat ALA sintase. Kontrol telah terbukti diberikan pada ferrochelatase, enzim yang bertanggung jawab untuk dimasukkan besi menjadi protoporfirin IX, dan deaminase porphobilinogen. kembali ke atas Heme Metabolisme
Repositori terbesar heme dalam tubuh manusia dalam sel darah merah, yang memiliki masa hidup sekitar 120 hari. Ada demikian omzet sekitar 6 / hari g hemoglobin, yang menyajikan 2 masalah. Pertama, cincin porfirin adalah hidrofobik dan harus dilarutkan untuk dibuang. Kedua, besi harus dilestarikan untuk sintesis heme baru.
Normalnya, sel darah merah dan pikun heme dari sumber lain yang ditelan oleh sel-sel dari sistem retikuloendotelial. Globin adalah didaur ulang atau diubah menjadi asam amino, yang pada gilirannya didaur ulang atau catabolized seperti yang diperlukan. Heme teroksidasi, dengan cincin heme dibuka oleh enzim retikulum endoplasma, heme oxygenase. Langkah oksidasi membutuhkan heme sebagai substrat, dan setiap hemin (Fe3 +) dikurangi menjadi heme (Fe2 +) sebelum heme oxygenase oksidasi dengan. Oksidasi terjadi pada karbon tertentu memproduksi tetrapyrrole biliverdin linier, besi besi (Fe3 +), dan karbon monoksida (CO). Ini adalah reaksi hanya dalam tubuh yang dikenal untuk menghasilkan CO Sebagian CO diekskresikan melalui paru-paru, dengan hasil bahwa kandungan CO dari udara kadaluarsa adalah ukuran langsung dari aktivitas heme oxygenase dalam individu.
Dalam reaksi berikutnya metilen menjembatani kedua (antara cincin III dan IV) dikurangi dengan biliverdin reduktase, menghasilkan bilirubin. Bilirubin terkonjugasi signifikan kurang luas dari biliverdin menyebabkan perubahan warna dari molekul dari biru-hijau (biliverdin) untuk merah-kuning (bilirubin). Perubahan katabolik terakhir dalam struktur tetrapyrroles bertanggung jawab untuk perubahan yang progresif dalam warna hematoma, atau memar, di mana jaringan yang rusak berubah warna dari biru tua awal untuk merah-kuning dan akhirnya warna kuning sebelum semua pigmen diangkut keluar dari jaringan yang terkena. Bilirubin perifer timbul diangkut ke hati dalam hubungan dengan albumin, di mana reaksi katabolik yang tersisa berlangsung.
Reaksi degradasi heme Jalur untuk degradasi heme pada bilirubin. Substituen: M = metil, P = proprionic, V = vinil
Dalam hepatosit, bilirubin-UDP-glucuronyltransferase (bilirubin-UGT) menambahkan 2 setara asam glukuronat pada bilirubin untuk menghasilkan larut air lebih banyak, bilirubin diglucuronide derivatif. Kelarutan air meningkat dari tetrapyrrole memfasilitasi ekskresi dengan sisa empedu sebagai pigmen empedu. UDP-glucuronyltransferase (UGT) gen (UGT1A) terletak di kromosom 2q37. Beberapa UGT1A enzim, termasuk bilirubin-UGT (diidentifikasi sebagai UGT1A1), yang dikodekan oleh gen UGT1A kompleks. Wilayah 5 'kompleks UGT1A berisi 13 ekson pertama tersusun secara tandem, termasuk 4 ekson pseudo. Ekson ini tersusun tandem diidentifikasi sebagai 1A1, 1A2 1A3, dll ekson 2, 3, 4, dan 5 terletak di kawasan 3 UGT1A '. Semua isoform UGT mengandung domain C-terminal yang sama dikodekan oleh ekson 2 sampai 5. Setiap ekson pertama memiliki unsur promotor sendiri. 9 ekson pertama layak secara independen disambung ke ekson umum 2 sampai 5 untuk menghasilkan 9 transkrip UGT1A dengan unik 5-prima berakhir dan identik 3-prima berakhir. Daerah N-terminal dikodekan oleh masing-masing ekson unik pertama menentukan spesifisitas substrat akseptor, sedangkan 246-asam amino C-terminal daerah dikodekan oleh 4 ekson umum menentukan interaksi dengan substrat donor umum, UDP-asam glukuronat. Bilirubin-UGT isoform (UGT1A1) terdiri dari 533 asam amino.
Struktur bilirubin diglucuronide Bilirubin diglucuronide
Pada individu dengan lisis sel abnormal tinggi merah, atau kerusakan hati dengan obstruksi saluran empedu, bilirubin dan prekursor yang menumpuk dalam sirkulasi, hasilnya adalah hiperbilirubinemia, penyebab pigmentasi kekuningan abnormal mata dan jaringan yang dikenal sebagai penyakit kuning. Pada orang normal, bilirubin usus oleh bakteri bertindak untuk menghasilkan produk akhir porfirin, urobilinogens dan urobilins, yang ditemukan dalam tinja. Bilirubin dan produk katabolik yang secara kolektif dikenal sebagai pigmen empedu. kembali ke atas Aspek klinis Metabolisme Heme
Masalah klinis yang terkait dengan metabolisme heme terdiri dari dua jenis. Gangguan yang timbul dari cacat pada enzim biosintesis heme yang disebut porfiria (lihat Tabel di bawah ini dan halaman porfiria) dan menyebabkan peningkatan dalam serum dan urin isi intermediet dalam sintesis heme. Mewarisi gangguan metabolisme bilirubin dalam memimpin untuk hiperbilirubinemia (lihat halaman Bilirubinemias).
Kelebihan sirkulasi dan akumulasi bilirubin (hiperbilirubinemia) menyebabkan perubahan warna kuning-oranye dari jaringan dan yang paling mudah terlihat sebagai icteric (kekuningan) warna di sclera mata. Toksisitas bilirubin (bilirubin ensefalopati) dapat mengancam kehidupan pada neonatus. Bilirubin ensefalopati ditandai dengan perubahan warna kuning pada basal ganglia pada bayi dengan ikterus intens dan pertama kali dijelaskan lebih dari satu abad lalu dan "kernikterus" Istilah ini diciptakan untuk menjelaskan perubahan-perubahan fisik. Setiap kenaikan dalam plasma bilirubin diatas 20mg/dL dianggap berbahaya pada neonatus. Namun, perbedaan individu dalam sensitivitas bilirubin dapat menyebabkan kernikterus di tingkat bilirubin yang lebih rendah. Kernikterus terjadi pada bayi dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi parah dan pada orang dewasa muda dengan kadar serum bilirubin tak terkonjugasi tinggi. Yang terakhir adalah hasil dari kekurangan diwariskan dalam enzim yang bertanggung jawab untuk konjugasi bilirubin pada asam glukuronat, bilirubin UDP glucuronyl transferase (bilirubin-UGT).
Bilirubin telah ditunjukkan untuk menghambat sintesis DNA, fosforilasi oksidatif uncouple, dan menghambat aktivitas ATPase dalam otak mitokondria. Bilirubin juga menghambat berbagai kelas yang berbeda dari enzim termasuk dehydrogenases, protein transpor elektron, hydrolyases, dan enzim sintesis RNA, sintesis protein dan metabolisme karbohidrat. Semua efek toksik bilirubin dibalik dengan mengikat albumin. Bahkan, albumin memainkan peran penting dalam disposisi bilirubin dalam tubuh dengan menjaga senyawa dalam larutan dan mengangkutnya dari situs produksinya (terutama sumsum tulang dan limpa) ke situsnya ekskresi yang hati.
Beberapa kelainan bawaan dalam metabolisme bilirubin telah diidentifikasi. Gilbert sindrom dan Crigler-Najjar akibat sindrom dari hiperbilirubinemia tak terkonjugasi terutama. Dubin-Johnson syndrome dan sindrom hasil dari hiperbilirubinemia terkonjugasi Rotor. Setelah konjugasi glucuronate, bilirubin larut air, sehingga, hyperbilirubinemias terkonjugasi kurang parah pada symptomology mereka daripada adalah hyperbilirubinemias tak terkonjugasi.
Para porfiria keduanya diwariskan dan yang diperoleh gangguan dalam sintesis heme. Gangguan ini diklasifikasikan sebagai erythroid atau hati, tergantung pada situs utama ekspresi dari cacat enzim. Delapan porfiria yang berbeda telah diklasifikasikan meliputi cacat di masing-masing enzim sintesis heme. Cacat dalam hati dekarboksilase uroporhyrinogen (UROD) hasil dalam tipe I porfiria cutanea tarda (PCT I), sedangkan kekurangan dalam non-hepatik bentuk hasil UROD dalam tipe II PCT (PCT II). PCT adalah jenis yang paling sering terjadi dari porfiria. Perlu dicatat bahwa tidak ada porfiria telah diidentifikasi akibat cacat dalam bentuk rumah-memelihara ALAS (ALAS1). Porfiria hepatik yang paling sering terjadi adalah porfiria akut AIP, intermiten yang disebabkan oleh cacat dalam deaminase porphobilinogen, (deaminase PBG). Enzim ini juga disebut sintase hydroxymethylbilane atau jarang uroporphyrinogen saya sintase.
Semua porfiria menyebabkan ekskresi produk samping biosintesis heme yang mengubah merah urin dan ketika disimpan di gigi mengubahnya cokelat kemerahan. Akumulasi dari produk samping pada kulit menjadikan hal itu sangat sensitif terhadap sinar matahari menyebabkan ulserasi dan bekas luka menodai. Peningkatan pertumbuhan rambut (hipertrikosis) juga merupakan gejala dari porphryias menyebabkan munculnya bulu-bulu halus di seluruh wajah dan pada ekstremitas. Ini gejala yang terakhir meminjamkan dengan deskripsi "sindrom manusia serigala" pada pasien porfiria banyak.
Enzim porfiria Primer Cacat Gejala Erythroid Kelas Terkait-X anemia sideroblastik, XLSA δ-aminolevulinic asam sintase 2, ALAS2 akumulasi besi progresif, fatal jika tidak diobati Bawaan erythropoietic porfiria, CEP uroporphyrinogen III fotosensitifitas cosynthase Erythropoietic protoporphyria, EPP ferrochelatase fotosensitifitas Hepatic Kelas ALA dehidratase porfiria kekurangan, ADP ALA dehidratase: juga disebut sintase porphobilinogen neurovisceral Porfiria intermiten akut, AIP PBG deaminase: juga disebut sintase hydroxymethylbilane atau jarang uroporphyrinogen Saya sintase neurovisceral Herediter coproporphyria, HCP coproporphyrinogen oksidase neurovisceral, fotosensitifitas beberapa Mencat porfiria, VP protoporphyrinogen oksidase neurovisceral, fotosensitifitas beberapa Porfiria cutanea tarda tipe I, PCT tipe I, juga disebut jenis PCT hati fotosensitifitas uroporphyrinogen sporadis dekarboksilase Porfiria cutanea tarda tipe II, PCT tipe II, juga disebut tipe PCT keluarga, juga dapat disebut sebagai porfiria hepatoerythropoietic, HEP dekarboksilase uroporphyrinogen non-hepatik fotosensitifitas jaringan, beberapa neurovisceral
